“三合一”产前筛查技术高效防控出生缺陷-健康在线

近日，中国科学院院士、复旦大学附属妇产科医院团队黄鹤峰研发了一种新的无创产前筛查方法，首次实现了染色体疾病和单基因疾病的同时筛查，大幅提升了无创产前筛查对目标疾病的检测性能。相关研究论文近日在线发表在《细胞发现》杂志上。

出生缺陷是指出生前发生的身体结构、器官功能或代谢异常，是新生儿和婴儿死亡和致残的重要原因。2010年，全球疾病负担研究显示，6.4%的新生儿死亡归因于出生缺陷，在所有死亡原因中排名第五。

近年来，随着我国出生缺陷防治体系的不断完善和三级防控措施的深入实施，出生缺陷防治工作取得了一定成效。但由于我国人口基数大，每年仍有10万左右的新增出生缺陷。

无创产前筛查可以把染色体疾病扼杀在“摇篮”里

从20世纪60年代开始，医生就使用羊膜穿刺术从子宫中抽取羊水进行唐氏综合征检测。但这种有创产前检测不仅需要在特定的医疗机构进行，由专业医生操作，还会带来一定的流产或宫内感染风险，因此不适合对孕妇进行大规模筛查。

20世纪70年代，研究人员发现孕妇外周血中妊娠相关血浆蛋白A和甲胎蛋白的浓度与唐氏综合征的风险有关。随后，研究人员开始利用这些血清学指标对唐氏综合征进行筛查，即在孕早期或孕中期进行“血清学筛查”。但是血清学筛查也有明显的缺陷——假阳性率高。血清学筛查的高危胎儿，约40%正常。因此，诊断为唐筛查高风险的孕妇需要羊膜穿刺术进行进一步的产前诊断，这增加了与侵入性操作相关的风险。

1997年，香港中文大学卢煜明教授发现孕妇血浆中存在胎儿遗传物质DNA，使得利用孕妇外周血中的胎儿游离DNA筛查胎儿遗传病成为可能。2008年，基于高通量测序的无创产前筛查开始向临床转化，很快形成了稳定成熟的检测体系。2011年，无创产前基因检测技术开始临床应用，并迅速在全球普及。

2016年，原国家卫生计生委发布《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查诊断技术规范》，规定了无创产前检测技术的适用范围、临床服务流程和检测技术流程。除了唐氏综合征，无创产前筛查还可以同时筛查18三体综合征和13三体综合征。这三种都属于染色体疾病。

同年，升级后的无创产前筛查技术“无创Plus”开始临床应用，从筛查3种疾病增加到筛查约100种疾病。“无创Plus”不仅可以筛查常染色体和性染色体的数目变异，还可以筛查染色体微缺失和微缺失综合征。

单基因疾病的无创产前筛查不能筛查出染色体疾病。

在遗传因素导致的出生缺陷中，单基因疾病占比高达22.2%。在所有新生儿死亡中，单基因疾病导致的死亡累计比例为20%。目前，全球已发现8000多种单基因疾病，综合发病率为1%，其中99%以上无有效治疗方法。

“我国对胎儿染色体异常的产前筛查和产前诊断体系比较完备，而对单基因疾病的检测还比较薄弱。因此，阻断单基因疾病是新时期我国出生缺陷防控的关键环节。”黄鹤峰在接受科技日报记者采访时说。

复旦大学妇产科医院教授许表示，与染色体疾病不同，单基因疾病是由单个基因的一个或几个碱基突变引起的。无创产前筛查通常采用低深度全基因组测序技术，无法检测单个基因的单碱基突变或微小插入或缺失，而高深度全基因组测序在临床上不适用。

无创产前筛查在单基因疾病的应用中发展相对较慢。然而，随着新技术的不断出现，无创产前筛查单基因疾病取得了很大进展。2012年，英国率先批准了两种骨骼发育相关单基因疾病的无创产前诊断，即软骨发育不全和致命性骨发育不良；2017年，美国贝勒医学院也推出了可检测44种单基因疾病的无创产前筛查产品；2021年，中国北京郝波田芸科技有限公司和深圳华大基因有限公司也相继推出无创单基因疾病产前筛查产品。但这些产品只能检测单基因疾病，不能检测染色体疾病。

“三位一体”技术实现了染色体异常和单基因疾病的同步筛查。

染色体疾病和单基因疾病的部分检测使得产前筛查更加复杂和昂贵。如何仅通过一次检测就能同时筛查出染色体疾病和单基因疾病，成为科学家面临的难题。

因此，黄鹤峰团队和郝波基因经过三年多的研发，成功开发了“协同等位基因靶向富集测序技术”，实现了目标染色体区域单核苷酸多态性位点等位基因片段DNA的高度均匀富集，生成高信噪比的游离DNA测序数据。团队利用新的基因组算法，对目标区域的测序深度、等位基因得分和连锁单核苷酸多态性进行分析，将胎儿基因组从母体背景中准确分离出来，解决了无创产前筛查的技术缺陷。

该技术通过关键试剂、实验方法和生物信息学算法的创新，首次实现了对多种染色体非整倍体、染色体微缺失和微重复、单基因疾病的同步无创产前筛查。

“在129份回顾性样本中，我们检测到54例胎儿染色体非整倍体、8例微缺失和8例单基因变异，敏感性为100%，特异性为99.3%。”作为论文的第一作者和通讯作者之一，许介绍，利用该技术研发的“三位一体”无创产前筛查产品NIPT2 Pro，只需10 ml外周血，即可为单胎妊娠12周以上的孕妇同时筛查出胎儿常见、高发、严重的115种遗传病。

“我们也进行了多中心的前瞻性临床研究，历时近2年，很快会形成科研成果。”黄鹤峰说，“将单基因疾病纳入现有的无创产前筛查体系，具有显著的临床价值，将开启我国遗传性出生缺陷防控的新篇章。”

“三合一”产前筛查技术高效防控出生缺陷

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